甲基苯丙胺（METH）是一种属于苯乙胺和苯丙胺类的兴奋性精神药物。它有两种镜像异构体：其中S型（右旋）对中枢神经系统的刺激作用比R型（左旋）强3到5倍，因此成瘾性和兴奋效果更强。S-METH俗称“冰毒”，是一种常见的滥用毒品，对人体有严重毒性，主要表现为血管功能障碍和精神神经疾病。自21世纪以来，METH这类兴奋剂的泛滥已成为全球重大的公共卫生问题。目前认为，导致吸毒者成瘾和复吸的关键因素是毒品引发的“成瘾记忆”。大脑中的中脑边缘多巴胺系统特别是腹侧被盖区（VTA）到伏隔核（NAc）的通路，是奖赏系统的核心，也是各种成瘾药物共同作用的“最终通路”。在伏隔核中，D1和D2型中型棘状神经元（MSNs）是主要的神经细胞类型，它们突触传递功能的改变，在成瘾行为的发生和发展中起着关键作用。

　　基于此，近日，天津大学生命科学学院乔安娜教授&湖北大学生命科学学院吴姗教授&天津大学医学部生命科学学院院长叶升教授以及北京大学中国药物依赖性研究所时杰教授等研究团队在Cell Reports杂志发表了“β2AR as a target in methamphetamine addiction: Divergent mechanisms from TAAR1“，揭示了β2AR作为甲基苯丙胺成瘾的靶点：与TAAR1不同的作用机制。

　　METH成瘾机制复杂，过去认为主要通过激活TAAR1受体起作用。但本研究发现：METH还能直接结合并激活β2-肾上腺素能受体（β2AR）并通过该受体引发cAMP信号发挥成瘾作用。利用冷冻电镜和突变实验，研究人员解析了METH如何在β2AR和TAAR1上表现出不同活性和立体选择性的结构基础。进一步研究发现，在大脑奖赏中枢NAc中，阻断β2AR可增强D2型中型棘状神经元（D2-MSN）的兴奋性突触输入并提升GluA1受体在Ser831位点的磷酸化，而激活TAAR1则无此效应。

　　METH在结构上与多巴胺、肾上腺素等单胺类神经递质相似，提示其可能作用于多种受体。

　　本研究发现，除已知靶点TAAR1外，METH还能特异性激活β2AR，通过Gs蛋白显著提升cAMP水平且不激活β-arrestin或Gi通路，表现为Gs-偏向性激动剂；而对其它多种单胺类或肾上腺素能受体均无显著作用，表明β2AR是其在该家族中的主要靶点之一。

　　值得注意的是，METH对TAAR1和β2AR的激活具有不同的立体选择性：S-METH在TAAR1上活性显著高于R-METH，而在β2AR上两者活性相近且S-METH在β2AR上的效力仅为TAAR1的约五分之一。这些结果表明，METH是一种TAAR1和β2AR的双重激动剂，但二者在信号强度和立体偏好上的差异，可能使其在成瘾过程中发挥不同的神经调控作用。

　　脑声常谈建立了多个《动物模型构建与行为评估》交流群，群内分享各种经典和前沿的行为范式，共同交流解决动物实验中遇到的棘手问题，避坑少走弯路！有需要的老师可以扫码添加微信进入讨论群！

　　为探究TAAR1和β2AR在METH成瘾中的作用，本研究采用小鼠条件性位置偏好（CPP）模型进行评估。

　　cAMP累积实验证实，METH可激活小鼠TAAR1和β2AR，反应模式与人源受体一致，支持小鼠作为有效的行为学研究模型。在CPP训练中，与对照组类似，TAAR1激动剂RO5166017联合METH可诱导显著的位置偏好，而β2AR拮抗剂zenidolol则完全阻断METH的奖赏效应；单独使用zenidolol无行为影响，表明β2AR的激活对METH奖赏记忆的形成至关重要。

　　进一步实验显示，在亚阈剂量METH条件下，TAAR1拮抗剂RO5212773可显著增强CPP效应，而β2AR激动剂克伦特罗无此作用，且RO5212773单独使用也不影响偏好行为。

　　综上，β2AR促进METH诱导的奖赏记忆形成，而TAAR1则发挥抑制性调控作用，二者在METH成瘾中具有功能上的不对称性：β2AR为“促奖赏”关键通路，TAAR1则作为内源性“刹车”机制限制成瘾行为的发展。

　　图三 β2AR以神经元类型和脑区特异性的方式差异性调控NAc MSNs的突触传递

　　为深入探究TAAR1和β2AR在METH成瘾中的神经机制，本研究在CPP训练期间给予小鼠TAAR1激动剂RPG电子平台网站O5166017或β2AR拮抗剂zenidolol检测NAc不同亚区D1-和D2-中型棘状神经元的突触传递变化。

　　结果发现，在NAc核心的D1-MSNs中，zenidolol可逆转METH引起的自发性兴奋性突触后电流（sEPSC）频率降低并显著增加自发性抑制性突触后电流（sIPSC）频率，表明其增强了该区域的兴奋性和抑制性输入；而RO5166017无显著影响。

　　在NAc壳部的D2-MSNs中，zenidolol显著增加了sEPSC频率，提示兴奋性突触传递增强，但两种药物对该区域D1-MSNs及各亚区神经元sEPSC/sIPSC的幅度均无影响。这些结果表明，β2AR的阻断通过突触前机制特异性增强NAc核心D1-MSNs和壳部D2-MSNs的兴奋性输入，且该调控具有神经元类型和脑区选择性，揭示了β2AR在METH诱导的突触可塑性及奖赏记忆形成中的关键作用。

　　β2AR是METH的一个重要靶点，结构、行为和突触可塑性研究共同揭示了其在成瘾过程中与TAAR1截然不同的作用机制。尽管METH可同时激活β2AR和TAAR1，但功能研究表明：β2AR主要介导METH的奖赏效应和成瘾行为，而TAAR1则起负反馈调节作用抑制多巴胺能过度激活。行为学实验显示，阻断β2AR可显著抑制METH诱导的CPP，而激活TAAR1则减弱奖赏记忆。在神经环路层面，β2AR以神经元类型和脑区特异性方式调控NAc突触传递，其拮抗剂可逆转METH在NAc核心D1-MSNs和壳部D2-MSNs中引起的突触输入异常，提示其通过调控直接和间接通路共同影响奖赏回路的可塑性。综上，β2AR作为METH的“促成瘾”靶点，与“抗成瘾”靶点TAAR1形成功能对立，二者共同塑造METH诱导的神经适应性变化。

　　脑声小店基于深度科研洞察，专注为动物实验提供简器械·精实验解决方案。我们突破高精设备局限，开发手工定制化仪器及配件，通过科研巧思将基础工具转化为创新实验方案。产品涵盖行为学装置、操作辅助工具等，使实验室在保持操作简效的同时，实现精细化数据采集，助力科研人员以创造性思维发掘简易仪器的潜在科研价值。